Szczepionka, metadon i „dzieci słońca”. Vaccine, methadone and zebrafish.

Problem uzależnień towarzyszył ludzkości od zarania dziejów. W pracy przedstawiono najnowsze kierunki badań neurobiologicznych i genetycznych w dziedzinie uzależnień. Opisano próby opracowania szczepionki przeciwko kokainie oraz badania prowadzone na rybach akwariowych Danio rerio, których wyniki mogą stanowić nową nadzieję dla osób uzależnionych.
Substances of abuse have been known since antiquity till now. Current trends in neurobiological and genetical study related to drug dependency were presented in the study. The trial of preparation a cocaine vaccine and the new hope for dependent people coming from investigation of Zebrafish were also described.

Dr n. biol. – Konsultant

Jowanka Morawska

Uczeni zadają sobie pytanie jak wyjaśnić paradoks, że wielu ludzi umyślnie zażywa, wstrzykuje sobie lub wdycha szkodliwe substancje? Dlaczego różne formy tego dobrowolnego „samouszkodzenia” są stosowane obecnie nie tylko przez prymitywne plemiona, ale również przez najwyżej uprzemysłowione społeczeństwa? Dowody szkodliwych lub śmiertelnych następstw używania alkoholu, dymu tytoniowego czy opiatów są już dzisiaj powszechnie znane [20]. Co więcej wydaje się paradoksem to, że ludzie aktywnie poszukują tego, o czym wiadomo, iż może być szkodliwe?

Popularne obecnie teorie socjobiologów również starają się wyjaśnić, co skłania ludzi do tego, aby w ogóle zacząć przyjmować substancje szkodliwe dla zdrowia. Jako jeden z motywów podawany jest przykład ceremonialnej lewatywy praktykowanej w starożytnej cywilizacji Majów [2]. Osoby wysokiego stanu otrzymywały publicznie lewatywę, w skład której wchodził alkohol i halucynogeny. Tak zaaplikowane środki odurzające stanowiły skuteczny i wartościowy wskaźnik siły — alkohol dostawał się do krwi prosto z jelit, nie będąc wcześniej rozcieńczany w żołądku i nie ulegając detoksykacji w wątrobie. Rytuał odbywał się na oczach innych i zdaniem, socjobiologów stanowił swoisty sygnał „Jestem dość silny, aby przyjąć narkotyk, pozostaję przy zdrowiu i życiu i mam przewagę nad innymi, — którzy tego mogą nie przeżyć”.

Oprócz czynników zewnętrznych i środowiskowych — odgrywających ważną rolę w zjawisku uzależnienia — poszukuje się również czynników genetycznych warunkujących predyspozycję do jego powstania. Prace na zwierzętach genetyków kanadyjskich, zasugerowały prawdopodobieństwo udziału genu reninowego w etiologii uzależnienia od etanolu, jednak sprawa genetycznego podłoża alkoholizmu pozostaje nadal otwarta [8].

Spekulacje o nadużywaniu substancji psychoaktywnych nie ominęły popularnych ostatnio dinozaurów, a nawet starano się w ten sposób wyjaśnić przyczynę ich tajemniczego wyginięcia.

Nieprawdopodobną teorię przedawkowania narkotyków przez dinozaury — co w rezultacie mogło doprowadzić bezpośrednio do ich wymarcia — wysunął psychiatra Rondla Siege/. Rośliny okrytozalążkowe wytwarzają czynniki psychodeliczne, których współczesne ssaki unikają ze względu na ich gorzki smak. Dinozaury nie miały ani środków, by rozpoznawać gorycz,   ani wątroby zdolnej do skutecznego pozbycia się tych substancji. Jego hipoteza głosi, że na lądach po przeszło 100 milionach lat niekwestionowanej dominacji dinozaury wyginęły w wyniku przedawkowania substancji psychodelicznych. Na poparcie swej tezy Singel twierdzi, że śmierć w wyniku przedawkowania narkotyków może wyjaśnić dlaczego skamieniałości dinozaurów leżą tak często w nienaturalnych pozycjach. Hipoteza ta została jednak przez naukowców odrzucona [2].

Kępiński, w rytmie biologicznym człowieka wyróżnia dzień i noc. Dzień, to panowanie rozsądku i rzeczywistości, natomiast noc to władztwo tajemnych sił, dzikich namiętności, ekstazy, olśnienia i panicznego lęku. Stąd tęsknota człowieka za psychozą, za innym widzeniem świata, oderwaniem od rzeczywistości [13]. Alkohol i narkotyki ułatwiają zaspokojenie tej tęsknoty. Popularne jest stosowanie środków psychotropowych przez artystów. Stanisław Witkiewicz zaznaczał na swych dziełach pod wpływem czego powstawały [22].

Używanie narkotyków przez człowieka datuje się od tysięcy lat. Ludzkość zawsze interesowała się substancjami psychoaktywnymi wpływającymi na zmiany nastroju, percepcji otoczenia, poznawania nowej rzeczywistości. Samo określenie „narkomania” po chodzi od greckich słów narke — odurzenie i mania — szaleństwo. Oznacza chorobliwy, nieprzeparty pociąg do przyjmowania środków odurzających [13].

Dążenie do ucieczki od codzienności, szarego otaczającego człowieka świata, znajdujemy już w starożytności. Jest ono opisane zarówno w Biblii, jak i świętych księgach innych religii. Początki zażywania narkotyków miały najczęściej charakter sakralny i dotyczyły w większości sfery kultu i różnych stopni jego wtajemniczenia.

Jednym z najstarszych środków odurzających używanych przez ludzkość są przetwory z maku opiumowego (mak — Papaver somniferum). Znane już były Sumerom 4000 — 3000 lat przed Chrystusem, o czym świadczą zapiski na odnalezionych tablicach sumeryjskich. O tego typu narkomanii wspomina także Homer w „Odysei” opisując He jenę częstującą swych gości napojem z wina i soku z naciętych makówek. W starożytnej Grecji opium stosowano także jako lekarstwo. Dla przykładu, na Krecie odnaleziono statuetkę pochodzącą z ok. 1300 — 1250 r. p.n.e. symbolizującą boginię zdrowia z głową ozdobioną stylizowanymi makówkami. Opium do medycyny europejskiej wprowadzili empirycy starogreccy na czele z Hipokratesem i Pliniuszem. Cezar Marek Aureliusz opium stosował jako środek leczniczy w przypadku wielu chorób. Do Indii i Chin mak opiumowy dotarł około VIII w. wraz z ekspansją muzułmańską, a około roku 1500 dotarł do Turcji i krajów Bliskiego Wschodu  [13].

Równie rozpowszechnione w starożytności były konopie indyjskie (Canabis indica), które stanowią podstawę do produkcji haszyszu i marihuany. Stosowano je powszechnie w Chinach już około 2800 lat p.n.e. jako środek znieczulający. Również grecki historyk Herodot w V w p.n.e. wspominał o zażywaniu konopi przez Scytów, ludność żyjącą nad Morzem Kaspijskim. Narkotyk ten był też rozpowszechniony na terenie dzisiejszych Indii, gdzie podawano go wojownikom by rozbudzić u nich zapał wojenny.

Najstarszy zachowany kodeks praw, króla babilońskiego Hammurabiego (17921750 przed Chrystusem) zawierał rozdział regulujący wyszynk alkoholu.

Inny środek odurzający znany od dawna, to roślina koka, której liści używali podczas rytuałów religijnych Inkowie. Po podboju Ameryki Południowej przez Hiszpanów używanie koka rozpowszechniło się wśród szerszych kręgów ludności.

W wieku XVIII spożywanie niektórych substancji psychoaktywnych przybrało szersze rozmiary, a problemy związane z ich nagminnym używaniem zostały odnotowane przez historię. Przykładem mogą być tzw.  Wojny Opiumowe, które były próbą przejęcia olbrzymich zysków płynących z handlu opium, którego właściwości uzależniające były wtedy nieznane.

Używanie narkotyków w celach nie medycznych w XIX wieku rozpowszechniło się w wielu regionach świata (głównie Europa i Ameryka Północna). We Francji, używanie  haszyszu czy palenie marihuany było bardzo rozpowszechnione, szczególnie w krę gach artystycznych (Rimbaud, Baudelaire, Gautier). Dopiero wtedy też odkryto właściwości uzależniające opium. Na przełomie wieków, święcąca tryumfy filozofia modernizmu związana z postawą dekadencką,  uznawała wszystko, co normalne, zdrowe i  trzeźwe za synonimy pospolitości i wulgarności- Dlatego też narkotyki, obok alkoholu, stały się w tym czasie jednym z elementów stylu życia, przy czym zjawisko to nie wychodziło poza sfery zamożnych kręgów społeczeństwa i artystów [22].

312

Jednakże prawdziwy rozkwit narkomanii, związany z rewolucją chemiczną, pojawił się w XX wieku. W latach 1920-1930 w Europie, Ameryce i Azji narkomania przybrała bardzo groźne rozmiary i stała się jednym z ważniejszych problemów społecznych. Warto w tym miejscu dla przykładu  zaznaczyć, iż w Paryżu w roku 1924 istniało około 1 200 potajemnych palarni opium, których goście w sposób nieregularny, z ciekawości, a później z uzależnienia szukali prawdziwego sensu życia [13].

Od drugiej połowy lat sześćdziesiątych mamy już do czynienia z prawdziwą falą narkotycznych uzależnień obejmującą duże grupy społeczeństwa, a szczególnie młodzież i dzieci.

Postęp i osiągnięcia chemii, medycyny i farmakologii sprzyjały rozpowszechnianiu się stosowania leków psychotropowych. Leki te wpływają na czynności psychiczne i stany emocjonalne, a stosowane u osób chorych, mają na celu normalizowanie zaburzeń psychicznych lub łagodzenie objawów chorób psychicznych. Jednakże w coraz większym stopniu leki te stają się coraz popularniejsze wśród ludzi nie szukających medycznego uzasadnienia dla ich stosowania, lecz używających ich w celu wprawie nia się w odmienny stan psychiczny, w celu ucieczki od rzeczywistości. Tak, więc problem walki z uzależnieniem pojawił się w XX wieku.

Wśród środków odurzających wyróżniamy trzy duże grupy:

środki uspokajające, środki pobudzające, o środki halucynogenne.
Środki uspokajające dzielą się na dwie grupy:
1. opiaty (pochodne maku) – opium, morfina, heroina;
2. barbiturany i benzodiazepiny – syntetyczne środki uspokajające.
Do środków pobudzających zaliczamy amfetaminę wraz z pochodnymi.
Do środków halucynogennych – substancje pochodzenia roślinnego i syntetycznego — LSD, meskalinę, konopie indyjskie oraz zyskujące obecnie na popularności grzyby halucynogenne.

Uzależnienie

Cechą substancji psychoaktywnych jest ich zdolność do wywołania uzależnienia. Obecnie uzależnienie traktuje się jako przewlekły i nawracający zespół o złożonym charakterze. Obejmuje on zaburzenia psychiczne, somatyczne i wegetatywne. Cechą uzależnień jest utrata kontroli nad procesami zachowania polegająca na kompulsywnym poszukiwaniu kontaktu za środkiem uzależniającym i jego pobieraniem. Kompulsje są formą powtarzania nawracających, natrętnych zachowań impulsywnych, które pojawiają się bez woli osoby dotkniętej tym zaburzeniem. Utrata kontroli prowadzi do szkodliwych, niejednokrotnie groźnych następstw, nie tylko w sferze psychicznej, lecz także somatycznej, co wynika z toksyczności długotrwale przyjmowanych substancji (np. narkotyków). Dla wielu uzależnionych proces chorobowy staje się chroniczny z nawrotami występującymi nawet po długich okresach abstynencji [5, 1 0, 14,23].

Nawracanie kompulsywnych zachowań apetencyjnych nakierowane na kontakt ze środkiem uzależniającym jest głównym objawem choroby uzależnieniowej. Przypuszcza się, że uzależnienie związane jest z bezpośrednim zaburzeniem jednego z układów funkcjonalnych mózgu — układu nagrody. Główną rolę w funkcjonowaniu układu nagrody pełni dopomina, a szczególnie neurony dopaminergiczne w strukturach limbicznych. Dopamina odgrywa istotną rolę w rozpoczęciu reakcji prowadzących do konsumpcji (np. leku), oraz jest związana ze zjawiskiem nawrotów przy dłuższej abstynencji. Najnowsze doniesienia sugerują, że w działania nagradzające i proces uzależnienia zaangażowane są również takie układy jak serotoninergiczny, noradrenergiczny, opioidowy i peptydowy [9,23].

W wyniku uzależnienia szczególnie silnie rozwijają się zachowania poszukiwawcze, które dominują w psychice i powodują, że wszystkie inne czynności zostają podporządkowane wysiłkom w celu zdobycia narkotyku. Narkomania zaliczana jest do patologii społecznej, a w jej ramach do działu  patologii indywidualnej (obok takich zjawisk jak: samobójstwa, hazard, alkoholizm, prostytucja) z uwagi na zagrożenie dla społeczeństwa, jakie za sobą niesie [13]. Koszty uzależnień w skali globalnej szacuje się w bilionach dolarów rocznie. Poszczególne narkotyki różnią się miedzy sobą siłą wywołanego zachowania poszukiwawczego, wywoływaniem agresji lub uspokojenia, efektami toksycznymi i itp.

Gdy użycie środka uzależniającego jest ograniczane lub przerywane pojawiają się zaburzenia somatyczne określane mianem zespołu abstynencyjnego charakterystycznego dla danej substancji.

Aktualne sposoby walki z nałogami
Szczepionka przeciwko kokainie

Nad nową taktyką postępowania z kokainizmem pracują uczeni z USA. Działanie kokainy polega na zaburzeniu pracy komórek transportujących, przenoszących neuroprzekaźnik z otoczenia komórki do jej wnętrza. W obecności kokainy, w przestrzeni synaptycznej pozostaje zbyt dużo wolnej  dopaminy, która nadmiernie stymuluje szlak nagrody i zwiększa zapotrzebowanie na narkotyk. Amerykanie opracowali szczepionkę zmniejszającą przechodzenie kokainy z krwi do mózgu [1,9, 11,12]. Udało się  im zsyntetyzować pochodną kokainy, która powoduje wytwarzanie przeciwciał wiążących kokainę w krwi zanim zdąży przeniknąć do mózgu.

Badania na szczurach wykazały znacz nie słabszą reakcję na kokainę, która u tych zwierząt podobnie jak u człowieka powoduje objawy pobudzenia. Dalsze badania wykazały, że stężenie w mózgu szczepionych szczurów nie osiągało nawet jednej czwartej stężenia występującego u szczurów z grupy kontrolnej po tej samej dawce narkotyku.

Stosowanie przeciwciał katalitycznych potrafiących degradować kokainę, pozostających w organizmie przez kilka tygodni (optymalny czas wynosiłby jeden miesiąc), może okazać się skutecznym środkiem dla osób uzależnionych, chcących zerwać z nałogiem [11].

Terapia metadonowa

We wszystkich rozwiniętych krajach obserwuje się wzrost liczby osób uzależnionych od opiatów. Sposób przyjmowania narkotyków opiatowych jest podobny. W pierwszym etapie narkotyki przyjmowane są drogą inhalacyjną i doustną, a następnie dożylnie. Osoby uzależnione od opiatów są grupą zwiększonego ryzyka zachorowania na choroby zakaźne, są również grupą narkomanów najbardziej zmienioną pod względem psychospołecznym [5,7]. Konieczność zaspokojenia krańcowo nasilonego głodu narkotykowego (wywołanego opiatami)  powodującego zmiany neurobiologiczne w mózgu, które nie są podatne na argumentację psychologiczno socjalną – powoduje, że jest to grupa bardzo kryminogenna.

Tym pacjentom, u których kolejne próby leczenia konwencjonalnego zawiodły, w wyniku czego uznano, że na obecnym etapie wiedzy klinicznej nie są oni w stanie zapanować nad przyjmowaniem narkotyków, zaproponowano substytucyjne leczenie metadonem.

Metadon jest syntetyczną substancją o powinowactwie do receptora opioidowego i podobnym działaniu jak heroina, morfina czy inne substancje z tej grupy. 

W Polsce do najważniejszych celów leczenia substytucyjnego osób uzależnionych należy:

– zapobieganie zgonom z powodu przedawkowania substancji psychoaktywnych;

– zmniejszenie liczby zakażeń HIV;  diagnostyka i systematyczne leczenie chorób somatycznych;  pomoc w rehabilitacji społecznej.

Dzięki terapii metadonowej znacznie poprawia się stan zdrowia somatyczny osób uzależnionych, wyleczenie takich chorób jak zakażenie skóry i układu żylnego, grzybice narządowe, niedożywienie, zaburzenia miesiączkowania, gruźlica, nadciśnienie, choroby przenoszone drogą płciową [16].

W czasie leczenia indywidualnie dobrana dawka metadonu zapobiega nie tylko objawom zespołu odstawienia, ale również stabilizuje aktywność ośrodków oddechowych mostu i rdzenia [7,21].

 

„Dzieci słońca”

Nieoczekiwanie zupełnie nową nadzieję dla osób uzależnionych mogą przynieść badania prowadzone na rybkach akwariowych danio pręgowanych Danio rerio (ang. zebrafish). Dawna literatura akwarystyczna słusznie określiła te światłolubne rybki jako „dzieci słońca”.

Danio pręgowany w warunkach naturalnych występuje w wodach wschodnich regionów Indii. Najprawdopodobniej w 1905 roku został po raz pierwszy sprowadzony do Europy i do dnia dzisiejszego należy do najpopularniejszych ryb akwariowych.

Pierwszym badaczem, który zajmował się danio był Georgie Streisinger[4, 1 5], zaś najistotniejszymi argumentami skłaniającymi go do prac nad tym gatunkiem były:

– Możliwość hodowli i łatwość rozmnażania w warunkach laboratoryjnych.

– Występowanie zapłodnienia zewnętrznego. Łatwość manipulacji liczbą zestawów chromosomów.

– Przezroczyste zarodki, przez co cały przebieg rozwoju jest doskonale widoczny, co umożliwia prowadzenie wnikliwych obserwacji.

Największy postęp dokonał się po zsekwencjonowaniu genomu „dzieci słońca”, co było możliwe dzięki wspólnym wysiłkom międzynarodowych grup naukowców. Badania nabrały tempa szczególnie w ostatnich 10 latach. Pierwsza międzynarodowa konferencja poświęcona danio odbyła się w 1990 roku, od tego czasu rybka ta stała się wzorcowym gatunkiem spośród kręgowców [4].

Uczeni otrzymali model zwierzęcy, na którym mogą prowadzić badania niedostępne dotychczas na kręgowcach. Danio określane jest jako „kopalnia tematów” z możliwością obserwacji setek mutacji zakłócających proces rozwoju. Możliwe są obserwacje kształtu embrionów, rozwoju różnych regionów mózgu, unaczynienia, organizacji układu nerwowego. Wysoka płodność (samica składa 2000 pojedynczych jaj) sprawia, że „dzieci słońca” są doskonałym modelem do śledzenia molekularnego i genetycznego mechanizmu powstawania i przebiegu różnych chorób. Badania nad danio dają możliwość obserwacji strukturalnych adaptacji powstających w wyniku działania pojedynczych genów [3,6].

Również neurobiolodzy spośród zwierząt kręgowych wybrali danio pręgowane jako model służący do badań nad neurotransmiterami, oraz nad receptorami opioidowymi w mózgu [17]. Rozpoczęto także obserwacje behawioralne działania alkoholu na te rybki, które następnie będą wykorzystane do genetycznej i molekularnej analizy ostrych i chronicznych skutków uzależnienia od alkoholu, oraz zbadania molekularnych podstaw uzależnienia od kokainy [1]. Badania nad „dziećmi słońca” stanowią uzupełnienie obserwacji prowadzonych na myszach i ptasich embrionach.

W badaniach wpływu kokainy na zachowania danio i układu nagrody zastosowano mikrodializę, która pozwala na wielokrotne pobieranie próbek płynu z przestrzeni zewnątrzkomórkowej tkanki mózgowej i wewnątrzmózgową iniekcję oraz elektryczne stymulacje. Kokaina blokuje transport dopaminy i tym samym podwyższa jej poziom.  Wykazano również, że kokaina wywiera specyficzny wpływ na zachowania danio. Wyniki badań pozwalają przypuszczać, że istnieje możliwość odkrycia genów odpowiedzialnych za to uzależnienie [1 , 19].

W czasopiśmie Science z 13 grudnia 2002 opublikowano pracę zawierającą sensacyjne odkrycie zdolności regeneracji uszkodzonego serca u danio. Zaobserwowano, że serce tej rybki po mechanicznym uszkodzeniu (ucięciu 20% komory serca) potrafi regenerować się bez bliznowacenia.

Nowa ściana komory serca o zbitej, spoistej strukturze powstaje dzięki proliferacji kardiomiocytów. Przypuszcza się, że danio jest właściwym modelem, dzięki któremu będzie możliwe zrozumienie procesów molekularnych i genetycznych regeneracji serca [18].

O zainteresowaniu naukowców D. rerio świadczy liczba publikacji naukowych pojawiających się w prestiżowych periodykach, oraz fakt powstania jednostek naukowych zajmujących się badaniami tylko nad tym gatunkiem.

Piśmiennictwo
  1. Darland T., Dowling J.E.: Behavioral screening for cocaine sensitivity in mutagenized zebrafish. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 8418.
  2. Diamond J.: Trzeci szympans, ewolucja i przyszłość zwierzęcia zwanego człowiekiem. PIW, Warszawa, 1996
  3. Gerlai R., Lahav M., Guo S., Rosenthal A.: Drinks like a fish: zebra fish (Danio rerio) as a behavior genetic model to study alcohol effects. Pharmacol. Bio chem. Behav. 2000, 67, 773.
  4. Grunwald D.J., Eisen J.S.: Headwaters of the zebrafish — emergence of a new model vertebrate. Nat. Rev. Genet. 2002, 3, 717.
  5. Habrat B.: „Szkodząc” pomagać? Wszechświat 1995, 96, 252.
  6. Jesuthasan S.: Zebrafish in the Spotlight. Science

 

  1. Kolarzyk E., Targosz D., Pach D.: An evaluation of breathing nervous regulation of opiate dependent patients during in 6 months methadone maintenance treatment programme. Przegl. Lek, 2001 , 58, 250.
  2. Kostowski W.: Czy alkoholizm jest uwarunkowany genetycznie? Wszechświat 1992, 93, 79.
  3. Kostowski W.: Mechanizmy molekularne uzależnienia od kokainy. Wszechświat 1997, 97, 286.
  4. Kostowski W.: Dopomina a mechanizmy nagrody i rozwój uzależnień: fakty i hipotezy. Alkohol. Narkom. 2000, 13, 189.
  5. Landy D.W,: immunoterapia uzależnienia od kokainy. świat Nauki 1997, 68, 46.
  6. Latini J.: Szczepionka przeciw kokainie. Wszechświat 1997, 98, 74.
  7. Morawska J.: Skuteczność prawa jako środka w zapobieganiu i zwalczaniu zjawiska narkomanii. Praca magisterska na Wydziale Prawa i Administracji UJ, 2000.
  8. Morawska J.: Regulation in law dealing with problem of drug addiction in Poland when compared. Przegl. Lek. 2001, 58, 208.
  9. Nagle R.: DarT: The embryo test with the Zebrafish Danio rerio – a general model in ecotoxicology and toxicology. ALTEX 2002, 19, (Suppl. l), 38.
  10. Pach J., Kamenczak A., Chrostek Maj., Foryś Z.: Health stałe evaluation of opiate dependent patients after one year methadone maintenance treatment programme in Kraków. Przegl, Lek. 2001, 58, 240.

{7. Porteros A., Garcia Isidoro M., Barrallo A. et al.: Expression of ZFORI, a delta-opioid receptor, in the central nervous system of the zebrafish (Danio rerio). J. comp. Neurol, 1999, 412, 429.

  1. Poss K.D., Wilson L.C., Keating M.T.: Heart regeneration in zebrafish. Science 2002, 298, 2188.
  2. Prescott s.M., Yost H.J.: The coxes of Danio: From mechanistic model to experimental therapeutics. Proc. Natl. Acad. sci. USA 2002, 99, 9084.
  3. Szczepańska Ł.: Analiza objawów psychopatologicznych u pacjentów uzależnionych od „kompotu’, leczonych na oddziale detoksykacji. Przegl. Lek. 2001, 58, 281.
  4. Targosz D., Kolarzyk E., Pach D.: The changes in spirometric measurements during 6 months menadone maintenance treatment in opiate dependent patients. Przegl. Lek. 2001, 58, 254.
  5. Vetulani J.: Sztuka, psychozy narkotyki. Wszechświat 1998, 99, 244.
  6. Vetulani J.: Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii. Alkohol. Narkom. 2001, 14, 13.
Przejdź do treści